Mecanismos da Memória


A memória envolve modificação da forma e função das sinapses.

Scientific American Brasil - por Ivan Izquierdo

Denomina-se memória à aquisição, armazenamento e evocação de informações. A aquisição é também denominada de aprendizado.

A memória é uma função do sistema nervoso. As células nervosas ou neurônios emitem prolongamentos chamados axônios, que enviam informação, e dendritos, que a recebem de substâncias liberadas pelas terminações dos axônios, chamadas neurotransmissores. Essas estruturas agem ao se combinar com proteínas da superfície dendrítica, denominadas receptores. O neurotransmissor excitatório mais importante é o glutamato, para o qual existem diversos tipos de receptores. O principal é o ácido gama-amino butírico(GABA, em inglês). Outros neurotransmissores são a acetilcolina, a noradrenalina, a dopamina e a serotonina, quase todos com funções modulatórias. Dependendo de qual seja o neurotransmissor envolvido as sinapses se denominam glutamatérgicas, GABAérgicas, colinérgicas, dopaminérgicas, noradrenérgicas ou serotonérgicas.

Acredita-se desde Ramón Y Cajal(1893) que as memórias consistem basicamente na modificação da forma e, portanto, da função das sinapses que intervieram na formação dessas memórias. A maioria das informações que constituem memórias é aprendida através dos sentidos em episódios que são denominados experiências. Algumas, porém, são adquiridas pelo processamento interno de memórias preexistentes, modificadas ou não, o que, em inglês, se chama insight. Há tantas memórias possíveis como há experiências e insights. Porém, é útil classificar as memórias de acordo com sua função, conteúdo e duração.

A memória de trabalho, ou memória operacional, é a interface entre a percepção da realidade pelos sentidos e a formação ou evocação de memórias. Neurônios do córtex pré-frontal e dos núcleos da amígdala, no lobo temporal, reconhecem o início e o fim de cada experiência, por meio de circuitos que ligam essas estruturas entre si e com o córtex temporal inferior e o hipocampo. O funcionamento desses circuitos é rápido e, assim, o cérebro reconhece se a informação que está sendo processada é nova ou não, se é importante, e se requer uma resposta imediata ou não. A memória de trabalho é basicamente on line e dura segundos ou poucos minutos. Um bom exemplo é a memória da terceira palavra da frase anterior, que utilizamos durante poucos segundos para poder compreender essa frase num determinado contexto e apagamos imediatamente. Outro é a memória de um número telefônico que alguém nos diz e esquecemos logo depois de discar.

A memória de trabalho não forma arquivos duradouros nem deixa traços bioquímicos. É, portanto, funcionalmente distinta das demais formas ou tipos de memória que formam arquivos através de sequências de processos bioquímicos. A memória de trabalho depende da transmissão glutamatérgica no córtex pré-frontal e colinérgica na amígdala. Muitos reconhecem a memória de trabalho como o grande sistema "gerenciador" de informações do cérebro, já que ela literalmente decide que memórias vamos formar ou evocar.

As demais formas de memória deixam traços de curta duração(horas) ou de longa duração(dias, décadas). Classificam-se em dois grandes tipos: as memórias declarativas e as memórias de procedimentos ou hábitos. As memórias declarativas envolvem fatos e conhecimentos(memória semântica: por exemplo, o idioma inglês) ou episódios(memória episódica ou autobiográfica: por exemplo, as aulas de inglês). A memória semântica resulta do processamento de memórias geralmente adquiridas em episódios, misturadas a memórias preexistentes e gerando, às vezes, novos insights.

O processamento das memórias declarativas envolve o hipocampo, o córtex entorrinal e várias outras áreas corticais. Entre as memórias declarativas, as mais aversivas, emocionais ou alertantes são fortemente moduladas pelos núcleos basal e lateral da amigdala. As memórias procedurais são processadas preponderantemente pelo neostriatum e pelo cerebelo e sistemas a eles associados.

Do ponto de vista de sua duração, as memórias podem ser de curta duração(minutos, poucas horas) e de longa duração(dias, semanas, anos). Esta classificação é particularmente importante para as memórias declarativas, cujas formas de longa duração levam várias horas para ser efetivamente consolidadas em sua forma mais ou menos definitiva. A memória de curta duração perrmite suprir os processos mnemônicos enquanto a memória definitiva não foi ainda construída. Nesse aspecto, a memória de curta duração tem sido comparada à moradia temporária de alguém num hotel ou numa barraca enquanto sua casa está sendo construída. Conversamos, aprendemos a ler mapas, e utilizamos em geral a linguagem oral e escrita enquanto as memórias definitivas ainda são lábeis e não estão consolidadas. A fase em que só temos completa a memória de curta duração e a de longa duração não está fixada, é lábil: um traumatismo craniano, um eletrochoque convulsivo, uma hipoxia ou uma intoxicação alcoólica impedem que se fixem as memórias que acabam de ser adquiridas e, como resultado, a pessoa não consegue lembrar dos minutos ou horas anteriores ao acidente ou à intoxicação.

A perda de memória se denomina amnésia. O processo anteriormente referido, relacionado a traumatismos ou intoxicações, configura a amnésia retrógrada, porque abrange o período anterior à ação do agente patogênico. Na verdade, esse tipo de amnésia é um déficit de gravação. Lesões e edema do hipocampo podem causar amnésias retrógradas que abrangem períodos de meses ou anos. Essas lesões impedem também adquirir novas memórias, o que se denomina amnésia anterógrada. Só é possível avaliar a memória através da evocação ou recordação. Podem acontecer déficits específicos da evocação. Os casos mais típicos são os denominados "brancos", devidos a estresse ou ansiedade excessiva e causados pela ação sobre a amígdala basolateral ou o hipocampo de corticóides secretados em excesso pela glândulas supra-renais.

  • Neurologia Básica da Memória

    Como vimos, diferentes áreas cerebrais processam diferentes tipos de memória. Na esquizofrenia há alterações congênitas do córtex pré-frontal anterolateral, e, em consequência, da memória de trabalho. Os pacientes têm dificuldade em distinguir um estímulo de outros. Por exemplo, ao ver uma série de pessoas encostadas numa parede não conseguem distinguir bem umas pessoas das outras nem da parede. Percebem o mundo como algo alucinatório e assustador. Como também têm alterações no lobo temporal, guardam mal essas memórias, e sua relação com o mundo fica difícil e penosa.

    Lesões de origem vascular ou tumoral em regiões do córtex pré-frontal causam muitas vezes alterações na capacidade de realizar julgamentos de valores. A realidade, no momento de ser percebida, não consegue fazer conexão com memórias de valores e conceitos emocionais. Os sujeitos não conseguem distinguir algo que lhes é prejudicial de algo que lhes causa benefícios, e cometem atos muitas vezes insensatos, ainda que sua inteligência seja normal.

    Lesões do córtex parietal ou temporal são acompanhadas de uma perda de tipos de memória circunscrita como, por exemplo, a de nomes de pessoas, lugares ou objetos, embora retenham o conceito de quem são ou como são essas pessoas, lugares ou objetos.

    Lesões da amígdala basolateral se acompanham de uma incapacidade de reconhecer ou de valorizar os aspectos emocionais de uma determinada memória ou até de formar ou evocar memórias de conteúdo emocional.

    Lesões conjuntas do córtex entorrinal e do hipocampo causam amnésia muito intensa para memórias declarativas de longa duração, principalmente anterógrada, mas também retrógrada. A amnésia global transitória resulta de traumatismos cranianos que produzem edema uni ou bilateral do hipocampo e do córtex temporal. Os componentes retrógrado e anterógrado da amnésia se reduzem com o passar do tempo, até que o primeiro fica limitado a um período de minutos ou horas anteriores ao trauma, e o segundo desaparece.

    O estudo dos mecanismos íntimos dos processos de consolidação e evocação avançou muito nos últimos anos, pela descoberta, em 1973, de um fenômeno eletrofisiológico chamado "potenciação de longa duração", que consiste no aumento duradouro de uma resposta monosináptica depois da estimulação repetitiva de uma via aferente. O fenômeno foi primeiro observado no hipocampo e, depois, em muitas regiões cerebrais.

    Os mecanismos moleculares da memória para tarefas simples in vivo apresentam semelhanças e diferenças com os mecanismos da potenciação de longa duração e com os de memória real. À medida que se avança nestes estudos, mais se notam diferenças. Por exemplo, a formação de memórias requer dois picos de expressão gênica e síntese proteica no hipocampo, um logo após a aquisição e outro 3-6 horas mais tarde. Esses picos coincidem no tempo com a ativação sequencial de numerosas enzimas e de fatores de transcrição presentes no núcleo celular. Na potenciação de longa duração há um pico só, e a sequência de ativação das enzimas no hipocampo é diferente da das memórias. Paralelamente, e de maneira orquestrada, ocorrem outras cadeias bioquímicas distintas na amígdala basolateral, no córtex entorrinal e em outras áreas cerebrais, que variam com o tipo de memória. Na potenciação de longa duração hipocampal esta estrutura atua isoladamente. A formação de memórias é altamente regulada por vias nervosas vinculadas com as emoções e estados de ânimo(colinérgicas, noradrenérgicas, dopaminérgicas, serotonérgicas). Na potenciação de longa duração isso não ocorre. Para a formação da memória tanto de curta como de longa duração participam de maneira crucial processos dependentes de fatores tróficos cerebrais(BDNF); na potenciação, não necessariamente. Na formação de memória é necessária a ativação do principal sistema proteolítico fisiológico: o das ubiquitinas e proteasomas. As ubiquitinas são enzimas que, ao se ligar com partículas celulares chamadas proteasomas, digerem rapidamente proteínas e fragmentos de proteínas recém-utilizadas. Para construir, no caso das memórias, é necessário desmatar e aplainar o terreno. Para a potenciação de longa duração, não. A memória animal ou humana não depende de nenhuma estrutura nervosa isolada, mas da intensa interação entre elas. Os mecanismos moleculares das memórias são complexos.

    Os mecanismos de formação da memória de curta duração envolvem alguns dos passos utilizados no hipocampo e no córtex entorrinal para a consolidação da memória de longa duração. Mas a maioria de seus mecanismos é diferente. Entre eles, a ativação de várias enzimas ocorre com um período de tempo separado em cada um desses tipos de memória. A memória de curta duração não requer expressão gênica nem síntese protéica. Na memória de longa duração, as modificações estruturais são inicialmente produzidas pela síntese de proteínas de adesão celular causam alterações morfológicas das sinapses que cada memória ativou.

  • Modulação da Memória

    Os principais sistemas moduladores da formação de todo e qualquer tipo de memória são neurônios GABAérgicos agindo sobre receptores chamados GABA no hipocampo, córtex entorrinal, córtex cingulado, córtex parietal e amígdala para as memórias declarativas, no striatum e no cerebelo para as memórias procedurais, e no córtex pré-frontal para a memória de trabalho das sinapses cerebrais dos mamíferos.

    A segunda linha de moduladores são as vias dopaminérgica, noradrenérgica, serotonérgica e colinérgicas do cérebro, agindo respectivamente sobre receptores específicos. Essas vias têm pouca ou nenhuma importância na regulação da consolidação de memórias procedurais. A via colinérgica e a dopaminérgica modulam a memória de trabalho no córtex pré-frontal e, no caso da primeira, também na amígdala basolateral.

    Já para as memórias declarativas, todas as vias mencionadas são fortemente moduladoras da formação tanto da memória de curta como da de longa duração. A primeira é regulada nos primeiros minutos após a aquisição por receptores dopaminérgicos, noradrenérgicos, serotonérgicos e colinérgicos no hipocampo e no córtex entorrinal e parietal posterior. O efeito das diversas vias é complexo e depende de ações de sinal às vezes contrário nas diversas estruturas.

    A memória de longa duração é fortemente modulada por receptores dopaminérgicos, noradrenérgicos, serotonérgicos e colinérgicos muscarínicos no hipocampo, no córtex entorrinal, cingulado e parietal posterior. Pelo menos as três primeiras vias exercem sua modulação via regulação da adenilato ciclase, enzima que intervém na síntese de um composto denominado cAMP que regula a atividade de uma das principais enzimas envolvidas na formação e evocação de memórias, a PKA.

    A terceira linha de moduladores da consolidação das memórias atua basicamente só sobre a consolidação de memórias de longa duração e está composta por alguns neuromoduladores(B-endorfina, vasopresssina, outros peptídios e benzodiazepinas endógenas) e por vários hormônios periféricos. Destes se destacam os chamados "hormônios do estresse", adrenocorticotrofina(ACTH), os corticóides, e a adrenalina, noradrenalina e vasopressina circulantes. Todos esses hormônios agem através do complexo basolateral da amígdala; os glucocorticóides, de maneira direta, por receptores próprios, e as restantes substâncias por mecanismos reflexos que ativam o sistema de receptores B-noradrenérgicos dessa estrutura. Salvo B-endorfina, que inibe a consolidação em qualquer dose, as demais substâncias mencionadas neste parágrafo como hormônios do estresse melhoram a consolidação em níveis moderados e a inibem em doses ou concentrações elevadas.

    Em diversos tipos de experiências o material aprendido inclui o efeito de alguma droga que esteja agindo no momento. O efeito da substância química torna-se, então, parte da experiência e é memorizado junto com esta. Assim, pode servir de dica na hora da evocação. É clássico o fato de que, em muitos casos, a pessoa só lembra do que fez durante uma intoxicação alcoólica quando estiver novamente alcoolizada. A memória torna-se assim dependente do estado farmacológico da pessoa.

    A dependência de estado ocorre fisiologicamente em situações de medo, estresse ou extrema aversão, onde há uma forte liberação de hormônios do estresse. O sujeito passa a lembrar claramente da experiência só quando estiver novamente numa situação neuro-humoral semelhante, na qual ocorra liberação aumentada dessas substâncias. O valor deste fenômeno como meio de sobrevivência é óbvio: a pessoa não tem por que ficar relembrando algo assustador constantemente, mas precisa fazê-lo quando estiver outra vez numa situação de medo.

  • Evocação da Memória

    Na evocação participam pelo menos seis estruturas cerebrais interligadas: o córtex pré-frontal, o hipocampo, os córtices entorrinal, parietal e cingulado anterior, e a amígdala basolateral. O córtex pré-frontal atua através de sua memória de trabalho. Em cada situação de sua vida, a pessoa analisa as circunstâncias em que se encontra, e examina se são novas, se merecem resposta imediata etc.

    A evocação requer, no hipocampo e no córtex entorrinal, parietal e cingulado, a ativação de diferentes receptores glutamatérgicos e de pelo menos duas grandes vias enzimáticas: a PKA e a ERKs. A evocação é fortemente modulada em todas as estruturas corticais mencionadas pelas vias dopaminérgica, noradrenérgica, serotonérgica e colinérgica. A amígdala basolateral desempenha um papel modulador na hora da evocação muito sensível à ação de hormônios periféricos. Em geral, os hormônios do estresse melhoram a evocação, à exceção dos glucocorticóides, que a inibem até mesmo em doses baixas.

    Não guardamos todas as memórias que fazemos e, da maioria delas, conservamos só fragmentos. Se perguntarem a qualquer um de nós o que lembramos de nossa infância, contaremos tudo o que honestamente recordamos em uma hora ou menos; isso, apesar de que foi seguramente a época mais rica em experiências valiosas de toda nossa vida. Num conto famoso ("Funes o memorioso"), Jorge Luis Borges demonstra a impossibilidade de conservar tudo na memória: para evocar um dia inteiro de nossa vida precisaríamos de outro dia inteiro de nossa vida; sem poder esquecer nada não poderemos efetuar generalizações e sem elas seria impossível pensar.

    Parte das memórias se perde por simples inatividade da(s) via(s) nervosa(s) correspondente(s) a cada uma delas: a inatividade sináptica causa uma atrofia primeiro funcional e mais tarde morfológica das sinapses. Outras memórias se perdem por morte neuronal, fenômeno que ocorre desde o nascimento até o fim de nossas vidas. A perda de memórias por falta de uso ou morte sináptica ou neuronal se denomina esquecimento.

    Outra forma de obturar ou de efetivamente cancelar memórias se denomina extinção. Foi descoberta por Pavlov há um século e constitui um processo ativo de aprendizagem e memória decorrente da reapresentação da experiência original sem os componentes biologicamente significativos desta. Por exemplo, ensinamos um rato de laboratório a não descer de uma plataforma para evitar um choque elétrico. No momento em que, tendo aprendido isto, deixamos o animal descer e omitimos o choque, o animal "desaprende": passa a associar o ato de descer da plataforma não mais com o choque mas com a falta de choque. Se vamos todos os dias a um determinado endereço para receber um pagamento e a partir de certo momento achamos a porta sempre fechada, acabaremos por não ir mais. Este processo de adquirir um novo significado para o estímulo condicionado, oposto ao anterior, se denomina extinção.

    A extinção se produz no hipocampo e na amígdala basolateral, e requer expressão gênica, síntese protéica e vários outros processos bioquímicos. A extinção tem uma clara aplicação terapêutica no tratamento das fobias: síndrome de pânico, quadros de ansiedade generalizada e principalmente o estresse pós-traumático. A exposição reiterada do paciente a uma versão amenizada da situação que lhe causou a fobia ou trauma, acompanhada de psicoterapia apropriada, causa a eventual extinção da memória dessa situação.

    A extinção pode também ser em parte proposital. Os funcionários de pista dos aeroportos extinguem rapidamente sua reação ao barulho dos aviões que ligam seus motores a poucos metros deles, por necessidade.

    A enxurrada de informações genético-moleculares e bioquímicas que ocorreu nos últimos 10 anos no estudo da formação da memória foi centrada na área CA1 do hipocampo para uma tarefa, a esquiva inibitória, que se aprende em segundos. É possível extrapolar dos achados nessa tarefa para outras memórias declarativas, porque presumivelmente há mecanismos comuns para todas elas, mas isto requer estudos que ainda não foram feitos.

    Além disso, essa região atua, nas memórias declarativas, como parte de uma rede neuronal complexa que abrange o córtex entorrinal, outras regiões corticais, e uma forte função moduladora da amígdala. A formação das memórias declarativas de curta e longa duração requer todas estas estruturas atuando de maneira integrada, e evidências indicam que o processamento das memórias é exercido principalmente pelas regiões extra-hipocampais depois de alguns minutos ou horas. A evocação depende da ação conjunta de, pelo menos, o hipocampo, os córtices entorrinal, parietal e cingulado.

    Mas o "código real", o segredo último da memória, aquele que algum dia nos dirá exatamente em que sinapses e através de que modificações estruturais se guarda cada memória, ainda é desconhecido. Levará anos para desvendá-lo.

  • Resumo - Formação da Memória

    - Denomina-se memória a aquisição, o armazenamento e a evocação de informações. A aquisição é também denominada aprendizado. Acredita-se que as memórias requerem basicamente a modificação da forma e, portanto, da função das sinapses que intervieram na formação dessas memórias.
    - Do ponto de vista de sua duração, as memórias podem ser de curta duração(minutos, poucas horas) e de longa duração(dias, semanas, anos).
    - A perda de memória se denomina amnésia. Podem ocorrer amnésia retrógrada e anterógrada.
    - O estudo dos mecanismos íntimos dos processos de consolidação e evocação avançou muito nos últimos anos pela descoberta, em 1973, de um fenômeno fisiológico chamado de potenciação de longa duração.

    Para conhecer mais

    Memória.Izquierdo Ivan. Porto Alegre: Artes Médicas, 2002.
    Behavioural pharmacology and its contribution to the molecularbasis of memory consolidation.Izquierdo Ivan., McGaugs J.L.. Behavioural Pharmacology, 11, págs. 517·534, 2000.
    Molecularpharmacological disscetion of short-and long-term memory. Izquierdo Ivan, Barros D.M, Vianna M.R.M., Coitinho A.S., De Davio e Silva T., Choi H., Moletta B., Medina J.H., Izquierdo Ivan.
    Cellular and Molecular Neurobiology, 22, págs. 269·287, 2002.
    Memory-Acentury of consolidation. McGaughm J.L. Science, 287: págs. 248·251,2000.
    Segredos em Neurociênclas. Wong-Rileym.T.T.,ArtMed, Porto Alegre, 2003.

    Sobre o autor

    IVÁN IZOUiERDO é professor titular colaborador convidado e coordenador do Centro de Memória do Departamento de Bioquímica da Universidade Federal do Rio Grande do Sul(UFRGS).

  • Leitura Dinâmica e Memorização

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